После нашей предыдущей серии статей, посвященных интерпретации определения FDA, нормативных указаний и рисков безопасности для продуктов с микроиглами, многие специалисты отрасли обратились к нам, чтобы поделиться наблюдениями о том, что нормативная база FDA для микроигл оказала ощутимое влияние на проверку отечественных продуктов в Китае. Большинство отечественных металлических микроигл класса II зарегистрированы под категорическими иглами (20-03-05), подкатегорией традиционных китайских медицинских инструментов в Классификационном каталоге медицинских изделий. Некоторые продукты зарегистрированы под названием «трансдермальный пластырь с микроиглами», что также соответствует нормативным требованиям для традиционных китайских медицинских инструментов.

Некоторые читатели упомянули микроиглы из монокристаллического кремния, разработанные за рубежом. Один продукт, произведенный компанией NanoPass (Израиль), получил в 2019 году разрешение на импорт медицинского оборудования класса III в Китай и представляет собой один из немногих коммерчески доступных микроигол из монокристаллического кремния в мире. Это устройство было одобрено FDA в 2009 году как медицинское устройство класса II под торговым названием MicronJet 600, официально обозначенное какоднопросветная внутрикожная игла. Его физическая форма существенно отличается от привычных широкой публике косметических микроигл; функционально он напоминает внутрикожный инъектор с короткой иглой. Во время одобрения FDA 510(k) традиционные внутрикожные шприцы от Terumo и BD были выбраны в качестве основных устройств, чтобы продемонстрировать существенную эквивалентность.

В клинических исследовательских кругах обзорная статьяДоставка терапевтических препаратов с помощью микроигл и биосенсорство в клинических испытаниях(DOI:10.1016/j.joonrel.2023.07.023) — это первый комплексный обзор, посвященный исключительно клиническим испытаниям микроигл. В этой статье, основанной на основных идеях этой публикации, систематически излагаются технические категории, клинические сценарии, ключевые результаты испытаний и отраслевые тенденции в области микроигл, изучаемых в клинических исследованиях.

Доставка терапевтических средств с помощью микроигл и биосенсорство в клинических испытаниях

Абстрактный

Микроиглы (MN) представляют собой массивы выступов микронного размера, интегрированные в различные платформы устройств. Их широко изучают с точки зрения терапевтической доставки, а также биосенсорства in-vivo и ex-vivo. Обладая выдающимися достоинствами, включая минимально инвазивное безболезненное введение, возможность самостоятельного применения и совместимость с разнообразными терапевтическими нагрузками, микроиглы открывают большие перспективы как для местной, так и для системной доставки лекарств. В этом обзоре подведены итоги глобальных клинических исследований микроигл, начатых с 2007 года. Испытанные микроиглы сгруппированы в пять категорий: полые микроиглы, микроигольные пластыри, радиочастотные микроиглы, микроигольные ролики и другие микроиглы специального назначения. Проводится систематический анализ, охватывающий конфигурации микроигл, сроки испытаний и географическое распространение.

Ключевые слова: микроиглы; клинические испытания; доставка лекарств; диагностическая технология; инновационная терапия; полимерные материалы

Введение

Микроиглы представляют собой выступы микронного размера, обычно длиной несколько сотен микрометров. Их можно устанавливать на роликах, терапевтических ручках-ручках, подложках для пластырей или обычных шприцах. Их основной механизм основан на создании многочисленных временных микроканалов через кожный барьер, чтобы облегчить проникновение терапевтических агентов в жизнеспособные слои кожи; некоторые конструкции могут обеспечить прямое попадание лекарственного средства в системный кровоток. Многочисленные микроигольные устройства, характеризующиеся низким болевым профилем, простотой эксплуатации, возможностью домашнего использования и благоприятными профилями безопасности, прошли клинические испытания и достигли коммерциализации.

В ходе этого исследования в общедоступной базе данных ClinicalTrials.gov было обнаружено 127 клинических испытаний, непосредственно имеющих отношение к технологии микроигл. Испытанные устройства были разделены на пять групп: полые микроиглы, микроигольные пластыри, радиочастотные микроиглы, микроигольные ролики и разные микроиглы. Полые микроиглы подразделяются на микроинъекционные и неинъекционные биосенсорные типы; К пластырям на основе микроигл относятся растворимые пластыри, пластыри с покрытием и пластыри без покрытия, предназначенные исключительно для предварительной обработки кожи.

Категории микроигл, применяемых в клинических испытаниях

2.1 Полые микроиглы

Полые микроиглы представляют собой наиболее часто используемый метод в клинических исследованиях, на их долю приходится 33,6 % всех включенных исследований. В зависимости от предполагаемого использования они подразделяются на микроинъекционные и безинъекционные варианты биосенсорства.

Тип микроинъекций: доставляет различные терапевтические агенты внутрикожно в целевые участки тканей;

Безинъекционный тип: в первую очередь для отбора проб интерстициальной жидкости, чтобы обеспечить минимально инвазивное биосенсорство биомаркеров.

Репрезентативное устройство: MicronJet 600 разработан компанией NanoPass Technologies (Израиль). Это стерильный одноразовый инструмент, оснащенный тремя полыми микроиглами из монокристаллического кремния диаметром 600 мкм, совместимыми с введением всех препаратов, одобренных для внутрикожных инъекций.

Ключевые клинические применения

Доставка вакцины: В исследовании (NCT01304563), проведенном Университетом Гонконга, трехвалентная вакцина против гриппа вводилась с помощью MicronJet 600, что подтвердило благоприятную безопасность и иммуногенность.

Доставка инсулина: Исследования Диабетического центра Университета Эмори показали, что полые микроиглы могут обеспечить эффективную и безболезненную внутрикожную доставку инсулина детям и подросткам с сахарным диабетом 1 типа.

Глазная терапия: В SCS Microinjector®, разработанном Clearside Biomedical, используются полые микроиглы для введения суспензии триамцинолона ацетонида в супрахориоидальное пространство для лечения воспалительных заболеваний заднего сегмента, таких как увеит.

2.2 Пластыри с микроиглами

• 2.2.1 Растворимые пластыри с микроиглами

Изготовлен из гидрофильных полимеров. При проникновении в кожу кончики игл локально растворяются и высвобождают загруженное лекарственное средство в целевую ткань.

В исследовании пластыря против гриппа (NCT02438423), проведенном Университетом Эмори, использовался пластырь, содержащий 100 микроигл из водорастворимого полимера длиной 650 мкм.

SkinJet провела клиническое исследование (NCT03646188), в котором изучались растворимые пластыри с микроиглами, наполненные доксорубицином, для терапии базальноклеточного рака.

• 2.2.2 Пластыри с микроиглами с покрытием

Нерастворимые подложки с терапевтическими агентами, нанесенными на кончики микроигл.

Qtrypta™ (M207), пластырь с микроиглами для лечения острой мигрени, содержит 1987 титановых микроигл длиной 340 мкм каждая.

Пластыри с микроиглами, покрытыми абалопаратидом, исследуются для трансдермальной терапии постменопаузального остеопороза.

• 2.2.3 Пластыри с микроиглами без покрытия

Не несите никакой полезной нагрузки сами. Они предназначены только для предварительной обработки кожи и создают микроканалы для улучшения проницаемости кожи для последующих составов местного применения. Микроканальная кожная система 3M (MSS) продемонстрировала превосходную безопасность и переносимость в ходе многочисленных клинических исследований.

2.3 Радиочастотные (РЧ) микроиглы

Радиочастотная энергия (3 кГц-300 ГГц) доставляется в дерму через микроигольчатые электроды, чтобы вызвать коагуляцию дермы и запустить ремоделирование коллагена, что в основном применяется для эстетического омоложения и лечения рубцов.

Наконечник Endymed PRO Intensif получил разрешение FDA на применение в области эстетических показаний на лице.

Lutronic Infini оснащен 49-контактным сменным картриджем с изолированными позолоченными микроиглами, передающими сфокусированную радиочастотную энергию. Сменные картриджи разных размеров адаптируются к поражениям разных размеров.

2.4 Микроигольчатые ролики

Ручные устройства роликового типа с микроиглами из нержавеющей стали, установленными на роликовом барабане, пригодные для обработки больших участков кожи. Система MTS Roller™ от лаборатории клинического разрешения обеспечивает различные характеристики длины иглы в диапазоне от 0,2 мм до 2,0 мм и широко используется в клинических исследованиях, ориентированных на восстановление кожи.

Тенденции, наблюдаемые в клинических испытаниях микроигл

3.1 Статистические профили клинических исследований

• Географическое распространение: В США проведено наибольшее количество клинических испытаний микроигл (57 исследований), за ними следуют Европа и Восточная Азия.
• Эволюция временной шкалы: Первое в мире клиническое исследование микроигл было начато в 2007 году; годовое количество испытаний достигло пика в 2018 году.
• Параметры устройства: Средняя длина микроиглы существенно варьируется в зависимости от метода лечения; RF-микроиглы имеют самую большую среднюю длину — примерно 1560 мкм.

3.2 Терапевтические направления применения

• Доставка лекарств: низкомолекулярные химические вещества, пептидные и белковые препараты, клеточные препараты и др.;
• Вакцинация: исследования внутрикожной доставки вакцин против гриппа, COVID-19, кори, полиомиелита и других вакцин;
• Биосенсорство: минимально инвазивный мониторинг в реальном времени аналитов in vivo, таких как пенициллин, лактоза и леводопа.

Заключение

Благодаря своей минимально инвазивной природе и простоте использования технология микроигл демонстрирует широкие перспективы в терапевтической доставке, вакцинации и минимально инвазивном биосенсорстве. Технические узкие места все еще остаются. Будущие приоритеты исследований включают улучшение возможности загрузки лекарств, оптимизацию удобства ношения и аналитических характеристик в реальном времени для носимых датчиков на основе микроигл. На сегодняшний день коммерчески одобренные FDA микроиглы включают MicronJet 600, SkinPen® Precision System и серию MTS Roller™.